萃取設(shè)備制備呼吸系統(tǒng)用藥左羥丙哌嗪

??? 左羥丙哌嗪，是一種白色粉末，溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷，三氯甲烷，難溶于丙酮，常用作鎮(zhèn)咳祛痰藥，適用于急性上呼吸道感染和急性支氣管炎引起的干咳和持續(xù)性咳嗽。?目前多以天然的Ｄ－甘露醇為原料，經(jīng)５步反應(yīng)提取左羥丙哌嗪，總收率為28.4%。

??? 左羥丙哌嗪作為一種國(guó)內(nèi)尚未進(jìn)口和生產(chǎn)的藥物,對(duì)其合成工藝的研究,可為工業(yè)生產(chǎn)該種藥物打下基本的技術(shù)基礎(chǔ).該工藝用苯胺、二乙醇胺在酸性條件下,于220?℃左右環(huán)合制得苯基哌嗪;環(huán)氧氯丙烷用10%的硫酸開(kāi)環(huán)成3-氯-1,2-丙二醇;然后將這兩種中間體在乙醇溶液中回流,制得消旋體羥丙哌嗪,再用酒石酸拆分制得左羥丙哌嗪.通過(guò)該方法可以制得產(chǎn)品,總收率達(dá)9.5%.并通過(guò)結(jié)構(gòu)鑒定,確證其為左羥丙哌嗪。

萃取設(shè)備制備呼吸系統(tǒng)用藥左羥丙哌嗪制備過(guò)程

一、N-苯基哌嗪的制備

??? 在反應(yīng)瓶中,加入苯胺、二乙醇胺,攪拌混合后,加入濃鹽酸直至溶液pH7.加熱攪拌回流.反應(yīng)畢,冷卻,得暗褐色粘稠性固體粗品N-苯基哌嗪.用濃氫氧化鈉處理后,減壓蒸餾,得淺黃色液體精品N-苯基哌嗪。

二、1,2,5,6-雙異丙叉-D-甘露糖醇的制備

??? 在干燥反應(yīng)瓶中,加入無(wú)水氯化鋅、丙酮,攪拌后,加入D-甘露糖醇,繼續(xù)攪拌.反應(yīng)畢,加入飽和氯化鈉溶液,攪拌后,用三氯甲烷提取,合并有機(jī)層,加入氨水,攪拌,分出有機(jī)層,水洗至pH7,無(wú)水硫酸鈉干燥,回收溶劑,冷卻,析出白色固體,過(guò)濾,干燥,得粗品1,2,5,6-雙異丙叉-D-甘露糖醇。

三、(S)-1,2-異丙叉甘油的制備

??? 在反應(yīng)瓶中,加入D-甘露糖醇、甲醇40ml,攪拌溶解后,于15℃下,滴加高碘酸鈉和水的溶液（其溶液應(yīng)用氫氧化鋰溶液預(yù)先調(diào)至pH6,否則D-甘露糖醇可發(fā)生外消旋化）,滴畢,繼續(xù)保溫?cái)嚢?加入甲醇,用氫氧化鉀溶液調(diào)至pH8,冷卻至10℃,過(guò)濾,向?yàn)V液中加入硼氫化鉀,攪拌.反應(yīng)畢,過(guò)濾,濾液用三氯甲烷提取,合并有機(jī)層,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓回收溶劑后,減壓蒸餾,得到(S)-1,2-異丙叉甘油。

四、(S)-1,2-異丙叉-3-對(duì)甲苯磺酸甘油酯的制備

??? 在反應(yīng)瓶中,加入(S)-1,2-異丙叉甘油、吡啶,于冰鹽水中冷卻至0℃以下,分批加入對(duì)甲基苯磺酰氯,加畢,于0℃攪拌,反應(yīng)畢,倒入水中,用乙醚提取,合并有機(jī)層,依次用稀鹽酸、碳酸氫鈉水溶液、水洗至pH7,無(wú)水硫酸鈉干燥,回收溶劑,得粗品(S)-1,2-異丙叉-3-對(duì)甲苯磺酸甘油酯。

五、(R)-對(duì)甲基苯磺酸-1-甘油酯的制備

??? 在反應(yīng)瓶中,加入上步粗品、丙酮,攪拌溶解后,加入鹽酸,攪拌.反應(yīng)畢,減壓回收溶劑,剩余物用三氯甲烷提取,無(wú)水硫酸鈉干燥,回收溶劑,冷卻,固化,得粗品(S)-1,2-異丙叉甘油.用乙醚重結(jié)晶,得精品(R)-對(duì)甲基苯磺酸-1-甘油酯。

六、左羥丙哌嗪的合成

??? 在反應(yīng)瓶中,加入(R)-對(duì)甲基苯磺酸-1-甘油酯、N-苯基哌嗪和苯,加熱攪拌回流。反應(yīng)畢,過(guò)濾,濾餅用無(wú)水乙醇洗滌,合并濾液和洗液,濃縮,冷卻,加少許乙醚,析出固體,得粗品左羥丙哌嗪.經(jīng)過(guò)兩次用丙酮重結(jié)晶,得精品左羥丙哌嗪。

??? 萃取設(shè)備制備呼吸系統(tǒng)用藥左羥丙哌嗪制備過(guò)程大致可分為以上六步，這六步過(guò)程中，都會(huì)使用到萃取設(shè)備提取過(guò)程，在很大程度上提高了產(chǎn)品的合成效率，促進(jìn)了行業(yè)的發(fā)展，目前在左羥丙哌嗪制備過(guò)程中最常用且最實(shí)用發(fā)展最快的萃取設(shè)備為cwl型離心萃取機(jī)。cwl型離心萃取機(jī)因其萃取效率高、適應(yīng)性能強(qiáng)、物料存量小等特點(diǎn)，一直在該行業(yè)中立于不敗之地。

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