酶促法拆分布洛芬酯類及高分子前藥合成

酶促法拆分布洛芬酯類及高分子前藥合成

????酶促催化法具有條件溫和、專一性強、催化效率高、環(huán)境友好等優(yōu)點。2-芳基丙酸類藥物是一類重要的非甾體抗炎藥，研究表明，其異構體具有不同的藥理活性，且主要取決于(S)-構型。因此用酶促拆分得到光學純的光學純的單一對映體，對提高藥效，減少毒副作用具有重要意義。

????論文首先以酯酸汞/濃硫酸為催化劑，以酯酸乙烯酯為酞基供體，合成了3種2-芳基丙酸類藥物乙烯酯(酮洛芬乙烯酯、布洛芬乙烯酯和萘普生乙烯酯);又以二氯亞颯為酞化試劑制備了布洛芬酞氯，再與不同的醇和酯反應，合成了5種布洛芬的酯類衍生物(布洛芬甲酯、乙酯、丁酯、三氟乙醇酯和N-布洛芬乙基酯-和N-布洛芬乙基-3-胺基丙酸甲酯)。

????以布洛芬甲酯為底物，對酶促水解的拆分反應條件進行了考察，并對酶源、反應溶劑、溫度等條件進行了優(yōu)化。發(fā)現(xiàn)在25℃下，褶皺假絲酵母菌脂肪酶(CRL)催化的異辛烷一水混合溶劑(( 1:1?,v/v)具有對映體選擇性(E~145 )，假絲酵母菌脂肪酶(L-AY30)催化的異辛烷一水混合溶劑( 1:9,v/v)可得對映體過量值(eep>98% )。以布洛芬乙烯酯為研究對象，考察不同溶劑體系中CRL催化布洛芬乙烯酯水解的立體選擇性，結果顯示在實驗溫度范圍內(nèi)(10~5 0℃?)，三種單一溶劑體系中的Eyring曲線呈線性，且均體現(xiàn)為S選擇性;而在混合溶劑體系中Eyring曲線呈非線性，并觀察到不同的消旋溫度(Tr)和轉(zhuǎn)變溫度(Tinv )，而溶質(zhì)一溶劑簇的理論模型的引入可對該現(xiàn)象做合理的解釋。

論文通過酶促法實現(xiàn)了N-布洛芬乙基酯-N-羥乙基-3-胺基丙酸甲酯和。一己內(nèi)酯共聚，制備得到了含布洛芬的高分子前藥。結果表明Novozym 435酶和枯草桿菌蛋白酶的二步聯(lián)用可有效地催化N-布洛芬乙基酯一不輕乙基一3-胺基丙酸甲酯和ε-己內(nèi)酯的開環(huán)聚合反應，所得的聚合物經(jīng)過IR, 'H NMR, GPC等表征其結構。

酶催化的化學反應因其高效、專一、環(huán)境友好等諸多特點在許多領域得到了廣泛應用，而酶促選擇性與催化多功能性的調(diào)控研究也成為令人感興趣的重要課題，并在藥物化學、食品化工、天然產(chǎn)物修飾以及生物新材料合成等各類研究中起著越來越重要的作用。

????藥物的生物活性與它和生物體內(nèi)大分子的手性匹配性有很重要的關系，對手性藥物而言，兩個對映體并非具有相同的藥效，甚至其中一種還具有毒副作用。因此對手性藥物進行拆分，得到光學純度很高的單一對映體藥物或藥物中間體具有重要意義。利用生物酶對手性藥物的對映體選擇性和底物專一性，不對稱合成手性藥物及對外消旋體進行拆分，己成為手性合成研究的一個熱門領域。

????酶促立體選擇性反應中的消旋溫度(Tr)和轉(zhuǎn)變溫度(Tinv)是熱力學分析法Eyring曲線上兩個特殊的溫度點，反映了酶促過程中酶、底物、溶劑這三者間的變化過程。通過消旋溫度和轉(zhuǎn)變溫度來判斷及推測酶促反應的立體選擇性及其變化趨勢對調(diào)控立體選擇性有積極意義。

????傳統(tǒng)臨床上廣泛應用的藥物大多為小分子藥物，但是小分子藥物往往具有選擇性有限，半衰期短，生物利用率較低等局限，在很大程度上限制了臨床治療效果新型的高分子藥物可以通過單體結構的選擇或共聚物組份的變化來改善藥物的活性或減少毒性，同時還具備可制備靶向性和緩釋性等特點。此外，高分子藥物具有長效與貯藏效應的優(yōu)點，與人體組織有一定相容性，可延長藥物在人體內(nèi)的作用時間。因此，在過去的三四十年中，人們一直致力于通過生物化學方法對藥物進行有選擇性地結構修飾，制備可聚合的藥物單體，通過高分子藥物傳送體系來改善或克服小分子藥物的治療局限性，減少副作用，增加生物可利用度。

本論文以“酶促拆分及制備高分子前藥”作為研究課題，主要研究了布洛芬酯類的酶促水解拆分反應，詳細考察不同溶劑、溶劑含水量、反應溫度和底物結構等因素的影響，并進一步探討了熱力學現(xiàn)象;通過酶促方法，將含布洛芬的藥物單體和。ε-己內(nèi)酯共聚獲得新型結構的高分子前藥。

-芳基丙酸類手性藥物的酶促反應

????手性是自然界的本質(zhì)屬性之一，作為生命活動重要基礎的生物大分子和許多作用于受體的活性物質(zhì)均具有手性特征。因此分子的不對稱性在生命活動過程中起到重要作用，很多藥物的生物活性是通過與大分之間的嚴格手性匹配與分子識別而實現(xiàn)的。同一種藥物的不同對映體通常具有不同的藥效，甚至其中的一種還會具有毒副作用。因此藥物手性的臨床意義越來越引起了人們的關注，世界上開發(fā)新藥中約有1/3是手性藥物。利用酶對手性藥物對映體選擇性和底物專一性，不對稱合成手性藥物及對外消旋體進行拆分，得到光學純的單一對映體藥物或藥物中間體，己成為當今酶促反應研究的一大熱點。

????非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs)是全球用量大的一類藥物。該藥具有抗炎、止痛和解熱作用，臨床上用于減輕或控制由炎癥引起的癥狀和體征，如痛經(jīng)、急慢性附件炎、盆腔炎所致的腰腹部疼痛、術后疼痛、關節(jié)或軟組織的疼痛。2-芳基丙酸類藥物(或稱為洛芬類藥物)(profens)是非昌體抗炎藥中一類非常重要的手性藥物。包括布洛芬(C ibuprofen ) ,蔡普生(naproxen),酮洛芬(ketoprofen )、氟比洛芬(flurbiprofen )、非諾洛芬(fenoprofen)及阿利洛芬(Atliprofen)等二十余種。(結構式見圖2.1)，其中酮洛芬、布洛芬和蔡普生的三種手性藥物的商業(yè)應用廣泛。該類藥物的結構特征是在撥基的a位上有一個手性碳原子，因此存在一對手性對映體，對兩個對映體相對活性的大量藥理研究結果顯示:(必一異構體具有明顯較高的臨床效果。

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