離心萃取機(jī)醫(yī)藥中間體設(shè)備的新工藝

離心萃取機(jī)醫(yī)藥中間體設(shè)備的新工藝?

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醫(yī)藥作為精細(xì)化工領(lǐng)域中重要的行業(yè)，成為近十年來發(fā)展與競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，許多醫(yī)藥被源源不斷的開發(fā)出來，造福人類，這些醫(yī)藥的合成依賴于新型的高質(zhì)量的醫(yī)藥中間體的生產(chǎn)，新藥受到專利保護(hù)，而與之配套的中間體卻不存在那樣的問題，因此新型醫(yī)藥中間體國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)和應(yīng)用前景都十分看好。新型醫(yī)藥中間體品種眾多，不可能完全介紹，本文簡(jiǎn)要介紹近年來國(guó)內(nèi)開始研究、非常值得關(guān)注的新型的醫(yī)藥中間體及一些重要醫(yī)藥中間體的新工藝。??

1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇??

非甾體消炎藥物萘普生有多種合成方法，其中羰基化合成路線的高選擇性、環(huán)境友好性，使得羰基化合成的非甾體消炎藥優(yōu)于傳統(tǒng)的路線。羰基化合成萘普生的關(guān)鍵中間體就是1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇。國(guó)內(nèi)湖南大學(xué)以2-甲氧基萘為原料，采用1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲鹽酸催化溴乙酰基化、乙?；统合骡Z多相催化加氫還原，經(jīng)過1-溴-2-甲氧基萘、5-溴-6-甲氧基-2-乙?；恋戎虚g產(chǎn)物最終得到產(chǎn)品。?離心萃取機(jī)醫(yī)藥中間體設(shè)備的新工藝

?4-丙硫基鄰苯二胺??

4-丙硫基鄰苯二胺是高效廣譜驅(qū)蟲藥物阿苯達(dá)唑的關(guān)鍵中間體，阿苯達(dá)唑是20世紀(jì)80年代末才上市的新藥，對(duì)人體和動(dòng)物毒性低，是苯并咪唑類藥物中藥性最強(qiáng)的。以鄰硝基苯胺為原料，與硫氰酸鈉在甲醇存在下，經(jīng)過硫氰化、丙基溴取代得到4-丙硫基-2-硝基苯胺，然后還原得到4-丙硫基鄰苯二胺，由于4-丙硫基-2-硝基苯胺結(jié)構(gòu)上含有丙硫基，因此其還原成4-丙硫基鄰苯二胺是其中關(guān)鍵，國(guó)外研究采用鎳或鉑系金屬催化加氫技術(shù)都因?yàn)榇呋瘎┮字卸净蛘弑蚧灼茐亩y以工業(yè)化；而水合肼還原易爆炸；因此最適合工業(yè)化生產(chǎn)以硫化鈉還原法來合成，盡管會(huì)產(chǎn)生一定含鹽廢水，但是技術(shù)可。另有報(bào)道國(guó)內(nèi)外研究一氧化碳催化劑還原法，但是離工業(yè)化尚有距離。??

α-亞甲基環(huán)酮??

α-亞甲基環(huán)酮是許多具有抗癌活性藥物的活性中心，其含有α,β-不飽和酮結(jié)構(gòu)屬于抗癌活性基團(tuán)的隱蔽基團(tuán)，成為合成很多重要環(huán)狀抗癌藥物的重要中間體。文獻(xiàn)報(bào)道合成路線有三，1）是環(huán)酮和甲醛的羥醛縮合；2）由Mannich反應(yīng)產(chǎn)生β-二烷基胺甲基環(huán)酮，產(chǎn)物胺或季銨鹽的熱分解產(chǎn)生α-亞甲基環(huán)酮；3）是環(huán)酮與草酸二乙酯縮合后，與甲醛反應(yīng)得到α-亞甲基環(huán)酮。國(guó)內(nèi)中科院廣州藥物研究所開發(fā)出分別以環(huán)戊酮、環(huán)已酮、異佛爾酮分別與草酸二乙酯反應(yīng)后，反應(yīng)產(chǎn)物再與甲醛一起反應(yīng)得到相應(yīng)的α-亞甲基環(huán)戊酮、α-亞甲基環(huán)已酮和α-亞甲基異佛爾酮等。其中第一步要在溶劑存在下反應(yīng)，溶劑一般選用二甲基亞砜和四氫呋喃等。離心萃取機(jī)醫(yī)藥中間體設(shè)備的新工藝?

4,4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯??

4,4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯是重要的心腦血管疾病治療藥物尼伐地平的中間體，尼伐地平是由日本藤澤藥品公司開發(fā)，1989年上市的第二代鈣拮抗劑，是目前國(guó)際市場(chǎng)上主導(dǎo)的心腦血管疾病治療藥物，國(guó)內(nèi)尚沒有生產(chǎn)。以乙醛酸為原料與原甲酸三甲酯在濃硫酸存在下合成得到二甲氧基乙酸甲酯，后者與乙酸甲酯、甲醇鈉反應(yīng)得到4,4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯。?

?C3-氯代頭孢烯酸??

C3-氯代頭孢烯酸是重要頭孢菌素頭孢克洛中間體，頭孢克洛是由美國(guó)禮萊公司開發(fā)的第二代高效口服頭孢菌素，由于其療效明顯及口服優(yōu)勢(shì)，2001年在美國(guó)銷售額達(dá)到8000萬元以上，位居抗生素藥物第二。C3-氯代頭孢烯酸合成路線有兩種，1）是青霉素G鹽經(jīng)過氧化、酯化、擴(kuò)環(huán)、還原、氧化、還原、氧化、去乙酰基、水解等多步合成，步驟太多，收率低；2）是以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）為原料，7-ACA在進(jìn)行3-位的母核改造時(shí)，由于其7-位氨基和4-位羧基活性很高，首先要進(jìn)行保護(hù)，4-羧基保護(hù)常用方法將其制成叔丁酯、二苯甲酯和對(duì)硝基芐酯；7-氨基的保護(hù)可采用苯氧甲基、芐基、以及三甲基氯甲硅烷等甲硅烷基化試劑保護(hù)。然后進(jìn)行親核取代和還原反應(yīng)，首先通過含硫的親核試劑，如乙基黃原酸鹽、硫脲或硫醇對(duì)頭孢烷酸進(jìn)行親核取代乙氧基團(tuán)，再用鎳為催化劑氫化還原生成3-環(huán)外亞甲基頭孢烷酸；然后進(jìn)行環(huán)外雙鍵的氧化及還原，氧化劑一般選用臭氧，其中關(guān)鍵要控制氧化深度，常用還原劑有亞硫酸氫鹽、二甲硫醚、二氧化硫及三甲基磷酸鹽等；第三步是氯代、脫保護(hù)基及水解反應(yīng)，氯化劑可選用SOCl2、PCl3、POCl3、COCl3或固體光氣等，可以氯代、脫酰、水解一步完成得到C3l氯代頭孢烯酸母核。

??2-四氫萘酮??

2-四氫萘酮主要用于醫(yī)藥和液晶工業(yè)，近年來國(guó)內(nèi)外需求強(qiáng)勁，常規(guī)合成路線是以取代苯乙酸為原料，先與氯化亞砜作用生成酰氯，酰氯與烯進(jìn)行酰化反應(yīng)和環(huán)合合成2-四氫萘酮，該法存在著不經(jīng)濟(jì)和溶劑不易回收等缺點(diǎn)；最近國(guó)內(nèi)開發(fā)出新型一鍋法?；磻?yīng)，采用三氟乙酸酐/磷酸催化體系，由取代苯乙酸與乙烯進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)過程中三氟乙酸可以被轉(zhuǎn)化成三氟乙酸酐直接循環(huán)使用，且對(duì)設(shè)備腐蝕性較小，非常具有應(yīng)用前景。??離心萃取機(jī)醫(yī)藥中間體設(shè)??的新工藝

N-芐基-N-甲基乙醇胺??

N-芐基-N-甲基乙醇胺是重要醫(yī)藥中間體，可以合成抗哮喘和抗過敏藥，抗高血壓藥尼卡地平及一些新型治療心血管疾病藥物；此外還可以合成農(nóng)藥除草劑、植物殺菌劑和金屬防腐劑等。N-芐基-N-甲基乙醇胺合成有三條路線，1）是N-芐基-N-甲基胺與環(huán)氧乙烷反應(yīng)；2）是N-芐基-N-甲基胺與氯乙醇低溫反應(yīng)；3）2-芐胺乙醇與多聚甲醛、甲酸混合，加熱反應(yīng)，然后用過量氫氧化鈉進(jìn)行處理，異構(gòu)體用乙醚和苯進(jìn)行萃取分離。??

1-溴乙氧基碳酸乙酯??

1-溴乙氧基碳酸乙酯是頭孢抗菌素頭孢呋新酯的中間體，頭孢呋新酯2001年全球銷售額高達(dá)4.7億美元，目前國(guó)內(nèi)也有多家企業(yè)生產(chǎn)。該中間體有四條合成路線，1）由乙氧基甲酰氯與溴進(jìn)行自由基反應(yīng)得到1-溴乙氧基甲酰氯，后者與醇進(jìn)行酯化反應(yīng)得到；2）二乙基碳酸酯直接溴化得到，該法副產(chǎn)品太多；3）是1-氯乙氧基碳酸酯與過量溴鹽進(jìn)行取代反應(yīng)，常用溴鹽有溴化鋰、溴化四乙基鋰、溴化四丁基鋰等；4）乙烯基碳酸乙酯與溴化氫反應(yīng)，該法不使用溶劑，而且產(chǎn)率和選擇性都比較不錯(cuò)。?

?7-羥基異黃酮??

7-羥基異黃酮是治療骨質(zhì)疏松代表性新藥依普黃酮的中間體，依普黃酮是由日本武田藥物公司開發(fā)的新藥。7-羥基異黃酮合成主要采用2,4-二羥基苯基芐酮與原甲酸三乙酯在催化劑存在進(jìn)行環(huán)合，不同專利報(bào)道只是催化劑和溶劑選擇有所不同，國(guó)內(nèi)研究表明采用異丙醇為溶劑、嗎啉為催化劑的合成路線比較理想，其中副產(chǎn)物7-乙氧基異黃酮含量較低。7-羥基異黃酮合成關(guān)鍵是2,4-二羥基苯基芐酮，該中間體不僅可以合成7-羥基異黃酮，還可以合成多種精細(xì)化學(xué)品，目前有三條合成路線，1）是苯乙腈與間苯二酚在無水乙醚中縮合，由于工業(yè)化生產(chǎn)中乙醚難以回收，國(guó)內(nèi)研究者用1,2-二氯乙烷代替乙醚，同時(shí)加入催化劑乙二醇二甲醚；2）是苯乙酸在無水氯化鋅為催化劑存在下與間苯二酚反應(yīng)，其中苯乙酸既是反應(yīng)原料也是反應(yīng)介質(zhì)，得到產(chǎn)品質(zhì)量較好；3）以苯乙酰氯為原料，路易斯酸為催化劑，在惰性有機(jī)溶劑中與間苯二酚進(jìn)行縮合得到2,4-二羥基苯基芐酮。其中苯乙酸法比較經(jīng)濟(jì)，具有發(fā)展前景。??離心萃取機(jī)醫(yī)藥中間體設(shè)備的新工藝

對(duì)氯苯基丙酮??

對(duì)氯苯基丙酮是用于合成擬交感神經(jīng)藥物對(duì)氯安非他明的重要中間體，近年來國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)需求強(qiáng)勁。原始路線是以苯乙腈為原料，在乙酸鈉存在下，與乙酸乙酯進(jìn)行反應(yīng)，然后酸化得到，該路線三廢排放量大，原料成本高；近年來國(guó)內(nèi)開發(fā)出以對(duì)氯氯芐為原料合成工藝，頗具發(fā)展?jié)摿?。?duì)氯氯芐在四氫呋喃為溶劑與鋅粉反應(yīng)合成對(duì)氯芐基鋅四氫呋喃溶液；乙酸酐滴加入對(duì)氯芐基氯化鋅的四氫呋喃溶液進(jìn)行反應(yīng)，然后加入硫酸酸化得到對(duì)氯苯基丙酮。該路線過程簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率高，非常具有開發(fā)前景。

??4'-芐氧基-3'-硝基苯乙酮??

4'-芐氧基-3'-硝基苯乙酮是合成福莫特羅的中間體，福莫特羅是由日本山之內(nèi)公司新開發(fā)上市新型、長(zhǎng)效的β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑平喘藥物，主要用于支氣管哮喘，作用強(qiáng)而持久。以對(duì)羥基苯乙酮為原料，用硝酸進(jìn)行硝化得到4'-羥基-3'-硝基苯乙酮，后者與碳酸鉀、碘化鈉、氯芐和氯仿混合加熱反應(yīng)，分出有機(jī)層后，進(jìn)行堿洗后濃縮并采用異丙醚-丁酮重結(jié)晶得到4'-芐氧基-3'-硝基苯乙酮。其中第一步反應(yīng)硝化溫度控制非常重要，一般在低溫下進(jìn)行，否則易產(chǎn)生太多二硝基化合物；第二步反應(yīng)可以采用相轉(zhuǎn)移催化劑，期望可以得到較好的收