?有機(jī)介質(zhì)中的酶促酯化或轉(zhuǎn)酯反應(yīng)過(guò)程中,根據(jù)熱力學(xué)原理,反應(yīng)物醇或酸的一種對(duì)映體容易參與反應(yīng),而另一種對(duì)映體的醇或酸不容易參與反應(yīng)從而實(shí)現(xiàn)光學(xué)拆分。?
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（1） 轉(zhuǎn)酯反應(yīng)拆分手型藥物?
2-氨基丙醇是合成左旋氧氟沙星的中間體,其(S)(+)型異構(gòu)體才具有藥理活性。韋某等先用ClCO2Et 對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù),然后在乙酸乙酯中利用胰脂酶作為催化劑進(jìn)行轉(zhuǎn)酯反應(yīng),控制反應(yīng)使R型異構(gòu)體的酯交換速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于S型異構(gòu)體,最后經(jīng)處理得到(S)(+)2-氨基丙醇,收率達(dá)97%。無(wú)論是從經(jīng)濟(jì)角度還是從實(shí)用角度來(lái)講,這一結(jié)果都非?？捎^,是化學(xué)催化劑不可比擬的。有機(jī)相酶催化轉(zhuǎn)酯化反應(yīng)拆分西酞普蘭中間體，抗抑郁藥物西酞普蘭(citalopram) 是新一代5-羥色胺(5-HT) 再攝取抑制劑(SSRIs)與其它的SSRIs相比,對(duì)5-HT 的再攝取抑制性強(qiáng)、選擇性高。研究表明,S型西酞普蘭的活性是R型的100 倍以上。(S)-4-[4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥基丁基]-3-(羥基甲基)芐腈是合成(S)-西酞普蘭的重要中間體,其季碳手性中心上連接有一個(gè)叔醇,目前可通過(guò)化學(xué)法和酶法拆分二醇得到S型單一對(duì)映體,進(jìn)一步反應(yīng)得到(S)-西酞普蘭。化學(xué)法例如誘導(dǎo)結(jié)晶和手性色譜分離存在成本高、所得產(chǎn)品旋光純度低、收率低等問(wèn)題。與化學(xué)法相比,酶法拆分具有反應(yīng)條件溫和、高度的選擇性等優(yōu)點(diǎn), ?酶促拆分手性藥物在光學(xué)純化合物的制備方面顯示出巨大的開(kāi)發(fā)潛力及廣闊的應(yīng)用前景。脂肪酶催化選擇性催化伯醇與仲醇反應(yīng)已得到廣泛應(yīng)用,由于空間位阻作用,只有少量酶對(duì)含有季碳手性中心的叔醇有選擇性。研究表明,來(lái)源于南極洲假絲酵母(Candia antarctica)和洋蔥假單胞菌(Pseudomonas cepacia)的脂肪酶可通過(guò)催化距離季碳手性中心四個(gè)化學(xué)鍵的伯羥基發(fā)生轉(zhuǎn)酯化或水解反應(yīng)
遠(yuǎn)程拆分二醇,且具有較好的選擇性。
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（2）酯化反應(yīng)拆分手型藥物?
與消旋醇的拆分原理相似,酸在參與非水酶促酯化反應(yīng)過(guò)程中只有一種對(duì)映體容易參與反應(yīng),從而使消旋體得到拆分。萘普生、布洛芬、酮洛芬等非甾體消炎藥的不同對(duì)映體的生理活性有差別,已證實(shí)S型萘普生在體內(nèi)的抗炎活性是R型的28倍。這些消炎藥都是2-芳基丙酸(CH3CHArCOOH)的衍生物,光學(xué)純萘普生、布洛芬等是由光學(xué)純2-芳基丙酸制備的。Tsai 等利用脂肪酶在有機(jī)溶劑中通過(guò)立體選擇性酯化反應(yīng)得到了光學(xué)純的芳基丙酸,從而進(jìn)一步得到高效的非甾體消炎藥。?
?有機(jī)介質(zhì)中的酶促水解反應(yīng)制備手性藥物?
某些酶在水解酯的過(guò)程中,只能作用于單一對(duì)映體的酯得到光學(xué)活性的酸或醇,而另一對(duì)映體的酯不被水解,從而得到光學(xué)純的產(chǎn)物酸或醇。脂肪水解酶、蛋白水解酶以及酯酶是常用的水解酶。Vantol 等在有機(jī)溶劑中采用豬胰脂肪酶水解2,3環(huán)氧丙醇丁酸酯,得到了單一對(duì)映體的環(huán)氧丙醇。環(huán)氧丙醇是合成一種β受體阻斷劑類藥物的中間體。普萘洛爾的S型異構(gòu)體可用于治療高血壓和心肌梗塞,其合成中間體為(±)-1-氯-3-(1-萘氯)-2-丙醇,即萘氧氯丙醇。先制備了消旋的萘氧氯丙醇酯,再利用脂肪酶在有機(jī)溶劑中水解外消旋的萘氧氯丙醇酯,得到了高對(duì)映體過(guò)量值(大于95%)的R酯,而S酯水解得到了酸和醇。最后由光學(xué)純的萘氧氯丙醇制備了S型普萘洛爾。?
有機(jī)溶劑中的酶催化在精細(xì)化工,醫(yī)藥和特種新材料的研制與主產(chǎn)中具有廣闊的應(yīng)用前景，酶在有機(jī)介質(zhì)中的反應(yīng)無(wú)論對(duì)酶學(xué)家還是對(duì)化學(xué)家來(lái)都是一個(gè)具有魅力的新領(lǐng)域。大量的實(shí)驗(yàn)已有力地證明了酶在有機(jī)溶劑中可以保持其生物活性而且可以順利地進(jìn)行某些極有意義的反應(yīng),并在有機(jī)合成反應(yīng)中表現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景。但是影響酶在有機(jī)溶劑中的反應(yīng)因素是復(fù)雜的,溶劑的性質(zhì),不同酶在不同溶劑中對(duì)必需水含量的要求,底物性質(zhì)等都影響了反應(yīng)的產(chǎn)率與選擇性(區(qū)域選擇性和立體選擇性)對(duì)于在有機(jī)介質(zhì)中進(jìn)行酶促反應(yīng)的內(nèi)在規(guī)律及對(duì)反應(yīng)結(jié)果的預(yù)測(cè)還有待于進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)與深人的研究才能得到滿意的回答。
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