萃取設備在制藥化工溶劑萃取技術中應用與進展

萃取設備在制藥化工溶劑萃取技術中應用與進展

提要本文討論了醫(yī)藥化工中80年代以來特別是近10年來溶劑萃取技術的研究進展，包括化學反應革取、液膜技米、在線革取強化反應過程、異構體的分離和預分散草取等新工藝的發(fā)展趨向和應用前景。

1概述

????溶劑萃取技術作為一種高效和高容量的分離工藝廣泛應用于制藥工業(yè)中。與精餾、吸附與離子交換、結晶等分離操作比較，溶劑萃取的優(yōu)點為:(1)兩相可變的物理一化學因子多，利于實現(xiàn)多組分的分離;(2)不依賴于組分的揮發(fā)度，能分離揮發(fā)度相近的物質，(3)兩流動相便于實現(xiàn)多級連續(xù)逆流操作;(4)能耗低;(5)操作條件溫和，可以減低藥物活性的破壞。上述優(yōu)點決定了萃取技術的生命力。

????近10年來世界各國為發(fā)展溶劑萃取新概念和新技術進行了大量的研究，主要目標是開發(fā)高選擇性萃取劑，擴展新的應用領域，降低溶劑損耗，防止乳化以降低成本和能耗，減少對環(huán)境污染。比較活躍的領域如化學反應萃取、液膜萃取、反膠團萃取、雙水相萃取、電場強化萃取和超臨界萃取等，但多數(shù)尚處于實驗室和中間試驗階段。這些新技術的出現(xiàn)和生物工程制藥密切相關。另外，發(fā)展較快的核能和濕法冶金中的萃取化工理論和技術向制藥行業(yè)滲透，也推動了醫(yī)藥化工的技術改造。

本文將對醫(yī)藥化工中溶劑萃取技術發(fā)展趨向進行討論。

2化學反應萃取

????與簡單的物理溶解過程不同，近年來發(fā)展較快的化學反應萃取過程包括了組分在兩相內(nèi)的水解、配位絡合、離解、聚合、離子締合等化學過程，形成具有復雜形態(tài)的相際分配平衡。它的特點是可控制的工藝變量多，通過改變條件可以控制相轉移，而且分配比一般也較大，選擇性也較強。不過與金屬離子萃取比較，有機藥物通常具有比較復雜的復合形態(tài)，目前還不能根據(jù)需要直接設計萃取劑，主要依靠實驗篩選。

????藥物的化學反應萃取主要為離子對萃取或液體離子交換。典型的例子是季胺鹽R4N+與青霉素P-( 6-苯乙酸胺基背霉烷酸根)形成中性離子對后進入有機溶劑相的萃取過程。

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????這一分配過程伴隨有青霉素P-與季胺鹽的陰離子之間的交換。

????近年來某國對青霉素G的化學反應萃取新工藝作了廣泛深入的研究。傳統(tǒng)工藝是以醋酸丁酯萃取，發(fā)酵液pH=2.0~2. 5不過濾直接萃取，接觸設備為CWL-M型離心萃取器。給出典型的技術指標，萃取收率800%(單級萃取)或92%~96%(2級逆流萃取)，反萃取收率為95 %~97 %，青霉素G在酸性條件下不穩(wěn)定，25℃、pH= 2的水溶液中每10s分解損失1%。青霉素G鈉鹽降解的速率隨酸度和溫度升高加快。由于發(fā)酵液含有固體懸浮物容易誘發(fā)乳化，萃取設備采用昂貴的分離一傾析式離心機(Decanter )，并且在低溫( 0℃~5℃)下操作以減少損失。在pH = 6. 8~?8.。以碳酸鹽或磷酸鹽的緩沖溶液自有機相反萃取得到青霉素鉀鹽的沉淀。系統(tǒng)研究了Am-berlite LA-2 (N-十二烷基-N-三烷基甲胺，N-lauryl-N-trialkyl methy lamine)-乙酸丁酯體系在pH=5常溫條件下青霉素的工業(yè)萃取過程和以pH=5. 7磷酸鹽的反萃取過程，比較了實驗室規(guī)模的離心萃取器，萃取塔及混合澄清槽的萃取性能。所得結果見表1.

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????以51 mm內(nèi)徑Karr塔回收青霉素G的可行性研究，pH=5~6室溫下萃取和反萃取收率均大于99. 7%，而通常工業(yè)過程在pH = }2~2.5、5℃下以離心機萃取損失卻高達10%~15%。這一工藝如果能成功地解決萃取劑的再生和循環(huán)使用以及產(chǎn)品溶劑污染等問題可望得到工業(yè)化應用，從而使青霉素生產(chǎn)取得重要進展。它的效益主要體現(xiàn)在可使收率提高大約10%，能耗和設備費用均大幅度下降，因此這是一個非常重要的研究動向。

? ? 這類抗生素分子中含有強親水性的氨基或其他堿性基團，可與酸形成溶于水的鹽類，過去均以離子交換樹脂提取。近年來的研究表明也可以用烷基磷酸或取代磺酸類萃取劑分離。如林可霉素的萃取工藝過程如下:1. 6m3含795 μg/cm3抗生素的發(fā)酵液，經(jīng)過濾調pH= 8后以CWL-M離心機逆流萃取，萃取劑為含2%二壬基萘磺酸的二氯甲烷溶液350 L，萃取率大于98%，有機相蒸發(fā)至30 L后加入含2. 2 L辛胺的水溶液7. 2 L，以鹽酸調節(jié)pH=3攪拌5min后分相，有機相以4倍體積水洗滌，林可霉素萃入水中調節(jié)pH =10轉化為游離堿后萃入二氯甲烷，最后以鹽酸鹽形式結晶得到產(chǎn)品鹽酸林可霉素，總收率為83%。

????液體陰離子交換近年來也用于碳青霉烯類抗生素的提取，如MM4550, ?MM13902,MM17880等，這類抗生素含有梭酸基，某些還含有硫酸酷或磺酸官能團。它們在發(fā)酵液中含量很低，穩(wěn)定性較青霉素更差。如MM13902在25 ℃、pH = 2. 2時2. 5 min降解30%。研究表明MM13902可被疏水的季鐵鹽一二氯甲烷萃取。季胺鹽的烷基碳數(shù)對疏水性及萃取率有強烈影響，當發(fā)酵液以0. 5倍體積的5 mmol/L季胺鹽一二氯甲烷萃取時，不同置換基影響見表2。

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對于MM13902發(fā)展了連續(xù)萃取的流程，萃取劑/發(fā)酵液=1/10，萃取劑為0. 08 mol/LAliquat 336(甲基三辛胺)-二氯甲烷，可以得到較好的效果。與樹脂比較，液體陰離子交換的優(yōu)點是有更好的選擇性，樹脂吸附MM13902只能得到6. 8%的純度，而液體陰離子交換可以得到18. 8%的純度。

3液膜萃取技術

????70年代初黎博士提出了乳化液膜萃取的概念，將萃取一反萃取合并為一步完成。首先將反萃取液和有機相制成油包水的乳化液，有機相由載體、溶劑和表面活性劑組成。然后將乳化液分散在待萃取的水相料液中，溶質透過油膜向膜內(nèi)相擴散完成傳遞過程，最后乳化相破乳得到產(chǎn)品。與通常的萃取概念比較，乳化液膜萃取的優(yōu)點為透過液膜傳遞通量高，溶劑裝量小，濃縮比高，接觸設備也比較簡單。如用于金屬萃取可使工程費用降低40%左右。20多年來經(jīng)過世界各國廣泛深入的研究，1986年奧地利已經(jīng)將此項技術成功地用于人造纖維廠廢水回收Zn。就目前發(fā)展情況來看，尚需解決液膜穩(wěn)定性問題、乳化相腫脹和萃取劑流失問題以及完善高壓電場破乳技術，才能使此項技術得到廣泛工業(yè)應用。

令人感興趣的是乳化液膜可以將溶劑膜包裹含有藥物的液體，用來制備控釋藥物即所謂液膜包覆技術。傳遞過程如果是膜外相物質滲透進入膜內(nèi)相，可以用來去除病人腸胃中的毒物、吸收體內(nèi)過量的藥物、處理慢性尿毒癥以及由血漿中去除膽苗醇等毒物。反之，則可延緩藥物向人體的釋放。液膜除了用來包覆液體外，還可用以包覆固體和液體的混合物，如極微細活性炭與水之混合物、酵素和微生物細菌等。已見于文獻報道的液膜包覆藥物如表3。

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????目前人們更加注意靶向抗癌藥物的開發(fā)，日本已經(jīng)應用乳化液膜包覆技術制造靶向博萊霉素，已有動物實驗和病人臨床成功的報道。對于W/O/W5-氟尿嗜陡向鼠體注射后，在淋巴結腫瘤處藥物濃度高于W/O普通靜脈注射及O/W制劑約3~10倍。

????液膜萃取發(fā)展的另一種類型是高分子多孔固體支撐液膜萃取，也稱為無分散萃取。利用具有微孔的憎水膜、親水膜或憎水一親水復合膜將溶劑和料液分隔開來，由于毛細現(xiàn)象和表面力作用將液體保持在固體膜支撐體的微孔之內(nèi)，通過這些微孔兩相發(fā)生傳遞過程。整個萃取器結構類似管殼式換熱器。中空纖維管的內(nèi)徑通常為((50~400) }cm，比表面積可以高達(50~300) c㎡/cm3，傳質系數(shù)可達到常規(guī)液-液分散萃取器的5倍。由于它無須分散